Avis de la commission de transparence : ReFacto®
ReFacto® 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable
ReFacto® 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
ReFacto® 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
WYETH LEDERLE
Moroctocog alfa
Liste 1
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
Date de l'AMM : 26 avril 1999
Caractéristiques de la demande : inscription collectivités
Caractéristiques du médicament selon la commission de la transparence à partir de l'autorisation de mise sur le marché
Principe actif
moroctocog alfa
Originalité
REFACTO est un facteur VIII obtenu par génie génétique qui ne contient pas de sérum-albumine humaine dans sa formulation finale. Son activité spécifique élevée permet la reconstitution par un faible volume de solvant.
Propriétés pharmacodynamiques
ReFacto®, facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine de poids moléculaire d'environ 170000 daltons, composée de 1438 acides aminés. ReFacto® est une substance obtenue à partir d'un ADN recombinant, ayant des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît L'activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.
Pharmacocinétique
Lors d'une étude pharmacocinétique croisée, réalisée à l'aide du dosage par la méthode chromogénique sur 18 patients préalablement traités, la demi-vie circulante moyenne pour ReFacto® était de 14,1 ± 4,5 heures (de 8,3 à 26,3). Cette valeur n'était pas statistiquement différente de celle observée avec le facteur antihémophilique d'origine plasmatique (humain), HEMOFIL M, dont la demi-vie circulante moyenne était de 13,1 ± 3,5 heures (de 8,3 à 22,3).
La récupération in vivo moyenne de ReFacto® dans le plasma était de 2,9 ± 0,5 UI/dl par Ul/kg (de 2,2 à 3,9). Elle était comparable à la récupération moyenne observée dans le plasma pour le facteur antihémophilique d'origine plasmatique (humain), qui se situait à 2,7 ± 0,4 UI/dl par UI/kg (de 2 à 3,5). Les résultats obtenus à partir de cette étude pharmacocinétique, en utilisant un laboratoire central pour l'analyse des échantillons de plasma, ont montré que le dosage chronométrique en une étape a donné des résultats qui correspondaient à environ 50 % des valeurs obtenues avec le dosage par la méthode chromogénique.
Dans le cadre d'études cliniques supplémentaires, les paramètres pharmacocinétiques mesurés à l'aide du dosage par la méthode chromogénique ont été déterminés pour les patients préalablement traités (PTPs) et les patients non préalablement traités (PUPs). Chez les patients préalablement traités (n=87), la récupération observée avec ReFacto® est de 2,7 ± 0,4 UI/dl par UI/kg (de 1,2 à 3,9). Chez les patients non préalablement traités (n=46), ReFacto® avait une récupération moyenne de 1,9 ± 0,5 UI/dl par UI/kg (de 0,3 à 3,2). La demi-vie d'élimination modifiée moyenne de ReFacto® chez les PTPs (n=70) est de 10,5 ± 2,6 heures. La demi-vie d'élimination modifiée moyenne de ReFacto® chez les PUPs (n=11) est de 7,6 ± 2,7 heures. La récupération et la demi-vie n'ont pas varié dans le temps (12 mois) pour les PTPs et les PUPs...
Indications thérapeutiques
ReFacto® est utilisé pour le contrôle et la prévention des accidents hémorragiques et pour la prophylaxie en routine et en chirurgie chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
ReFacto® ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.
Posologie
ReFacto® peut être administré aux adultes et enfants de tout âge ainsi qu'aux nouveau-nés.
La posologie et la durée de traitement dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être exigés en présence d'un inhibiteur. L'ajustement du dosage pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'a pas fait l'objet d'essais cliniques.
Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII correspond approximativement à la quantité de facteur VIII contenue dans 1 ml de plasma humain normal. l'estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl par UI/kg administrée. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante :
Les règles suivantes de posologie peuvent être utilisées comme guide dans les épisodes hémorragiques et en chirurgie :
| Type d'hémorragie | Activité facteur VIII à atteindre (%) | Fréquence des doses (h)/ Durée du traitement (j) |
|
Mineures
Hémarthroses précoces, saignements superficiels des muscles ou des tissus mous et saignements buccaux. |
20 à 40 | Répéter toutes les 12 à 24 heures si nécessaire, jusqu'à résolution et pendant au moins 1 jour, en fonction de la sévérité de l'hémorragie. |
|
Modérées
Hémorragies intramusculaires. Traumatisme crânien bénin. Interventions chirurgicales mineures, y compris extractions dentaires. Hémorragies de la cavité buccale. |
30 à 60 | Répéter la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou jusqu'à cicatrisation adéquate. Pour une extraction dentaire, une seule perfusion accompagnée d'un traitement antifibrinolytique par voie orale dans l'heure qui suit peut être suffisante. |
|
Majeures
Hémorragies gastro-intestinales. Hémorragies intracrâniennes, intraabdominales ou intrathoraciques. Fractures. Interventions chirurgicales majeures. |
60 à 100 | Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à ce que le danger soit écarté ou jusqu'à cicatrisation adéquate en cas d'intervention chirurgicale, puis administrer le traitement pendant un minimum de 7 jours supplémentaires. |
Une surveillance étroite du traitement substitutif au moyen de tests de coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est conseillée, en particulier pour une intervention chirurgicale.
La quantité de produit contenu dans un flacon a été déterminée par dosage par la méthode chromogénique. Si nécessaire, pour le suivi thérapeutique, les taux de facteur VIII doivent être déterminés par cette méthode. Le dosage chronométrique en une étape peut être utilisé si le dosage par la méthode chromogénique n'est pas disponible, mais il faut noter, toutefois, que les valeurs du dosage chronométrique en une étape sont inférieures aux valeurs obtenues avec le dosage par la méthode chromogénique.
Pour la prophylaxie en routine visant à prévenir une hémorragie musculaire et articulaire spontanée chez des patients atteints d'hémophilie A, il convient d'administrer des doses de 10 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, au moins deux fois par semaine. Chez les nourrissons et les enfants, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.
L'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII doit être surveillée chez les patients traités par ReFacto®. Si le taux en facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée avec une dose calculée selon la formule ci-dessus, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Si l'inhibiteur est présent à des taux inférieurs à 10 unités Bethesda (U.B.) par ml, l'administration d'une quantité de facteur antihémophilique supplémentaire peut neutraliser l'inhibiteur. Les titres d'inhibiteur supérieurs à 10 unités Bethesda par ml peuvent rendre impossible le contrôle de l'hémostase par le facteur antihémophilique, en raison de la dose très importante requise. Dans ce cas, un traitement spécifique et approprié de l'inhibiteur doit être institué.
Médicaments comparables selon la commission
Classement dans la classification A TC
- B : Sang et organes hématopoïétiques
- 02 : Antihémorragiques
- B : Vitamine K et autres hémostatiques
- D : Facteurs de la coagulation sanguine
- 02 : Facteur VIII de coagulation
Classement dans la nomenclature ACP
- B : Sang, organes hématopoïétiques
- C3 : Hémorragie
- P3 : Substituts de coagulation
- P3-1 : Médicaments dérivés du sang
Médicaments à même visée thérapeutique dans le cadre des classements effectués ci-dessus.
- Produits d'origine plasmatique
-
les très hautement purifiés - solvant/détergent (THP-S/D)
FACTEUR VIII de coagulation sanguine humain cryodesséché -
les immunopurifiés
HEMOFIL M
MONOCLATE P
- Produits recombinants BIOCLATE
- HELIXATE
- KOGENATE
- RECOMBINATE
Médicaments de comparaison de la classe pharmaco-thérapeutique de référence dans le cadre des classements effectués ci-dessus
- BIOCLA TE
- HELIXATE
- KOGENATE
- RECOMBINATE
Conclusions de la commission de transparence
Analyse des essais cliniques sur le médicament et données comparatives
Trois études principales ont montré :
- l'efficacité et la tolérance à long terme de ReFacto® administré à la demande en prophylaxie chez 108 patients hémophiles sévères préalablement traités (PTPs),
- l'efficacité et la tolérance à long terme de ReFacto® administré à la demande en prophylaxie chez 87 patients hémophiles sévères non préalablement traités (PUPs).
- l'efficacité et la tolérance de ReFacto® chez 37 patients hémophiles sévères dont 33 issus des études précédentes) nécessitant une intervention chirurgicale (CHIR).
Dans l'étude PUPs, 29 % des patients ont développé un inhibiteur du facteur VIII parfois de façon transitoire.
L'efficacité et la tolérance de ReFacto® sont considérées comme équivalentes à celles des facteurs VIII recombinants commercialisés.
Service médical rendu
Le déficit en facteur VIII est une affection congénitale. La maladie qui en résulte l'hémophilie A, est responsable d'hémorragies sévères qui peuvent engager le pronostic vital.
ReFacto® a démontré son efficacité.
Il existe des alternatives thérapeutiques.
ReFacto® représente une alternative thérapeutique dans une pathologie grave.
Il est à noter que le dosage de facteur VIII chez les malades traités se fait en France par la méthode chronométrique qui donne des résultats inférieurs d'environ 50% à ceux obtenus par la méthode chromogénique recommandée par le fabricant. Cette différence de résultats risque d'induire une augmentation non justifiée de la posologie notamment lors d'interventions chirurgicales.
La firme mène des études comparant les 2 méthodes de dosage. La Commission considère comme indispensable que la firme lui fournisse rapidement les éléments permettant de régler la posologie.
Stratégie thérapeutique recommandée
ReFacto® s'adresse aux hémophiles A
L'hémophilie A a une prévalence de 1/10000 naissances de sexe masculin.
La population des hémophiles A en France est estimée à environ 3 500.
Recommandations de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités et divers services publics dans toutes les indications thérapeutiques et les posologies de l'AMM.
Ce document est au format PDF. Les fichiers PDF nécessitent "Adobe Acrobat Reader"; cliquer ici pour le télécharger gratuitement.